Стратегия комбинированного подхода. Часть 1: Нуклеотидгидролазы, стабильность генома и долголетие.
Нестабильность генома — один из основных и самых эволюционно консервативных признаков старения.
Одним из факторов, которые противостоят нестабильности генома, выступают ферменты нуклеотидгидролазы. Они расщепляют нуклеотиды, окисленные АФК, не позволяя им включаться в ДНК в процессе репликации.
Радикалы кислорода атакуют нуклеиновые кислоты и генерируют различные модифицированные основания в ДНК. Среди них 8-оксо-7,8-дигидрогуанин (8-oxoG), как считается, выступает наиболее распространенным и, возможно, играет ведущую роль в канцерогенезе, нейродегенерации и старении.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17279544/
https://www.nature.com/articles/4401788
Одна из таких нуклеотидгидролаз, противостоящих окислительным повреждениям и мутациям ДНК, — MTH1. Она гидролизует окисленные 8-oxodGTP.
В самых ранних исследованиях середины 2005-08 гг. мыши со сверхэкспрессией аналогичному человеческому гену MTH1 (hMTH1) были меньше подвержены нейродегенерации в моделях болезней Паркинсона и Гентингтона.
В недавней работе 2021 года была описана роль окислительных повреждений нуклеотидов и ферментов нуклеотидгидролаз в болезни Альцгеймера.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16273081/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2580033/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33758207/
Также было показано, что MTH1 участвует в предотвращении клеточного старения.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2629241/
Calamandrei с коллегами показали, что сверхэкспрессия hMTH1 увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей, 914 против 790 дней у контроля. При этом 8 мышей со сверхэкспрессией hMTH1 прожили больше 1036 дней.
Уровни ДНК 8-oxodG в сердце, головном мозге и кишечнике были значительно ниже у трансгенных мышей hMTH1-Tg, чем у мышей дикого типа.
Кроме этого, высокий уровень экспрессии hMTH1 был связан со значительно более низкими уровнями 8-oxodG мтДНК в скелетных мышцах, сердце и мозге мышей hMTH1-Tg по сравнению с животными дикого типа.
При этом уровни мтДНК 8-oxoG линейно увеличивались с возрастом в скелетных мышцах, гиппокампе 3-, 9- и 24-месячных мышей.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12094#
Это исследование — 2013 года. И с тех пор никто не сделал комбинации, направленной на стабильность генома при старении, с включением в неё ферментов MTH1 вместе с другими факторами, защищающими ДНК от мутаций.
