42 нерешенных задач продления жизни. Задача N7
Комбинированная терапия старения. Важный текст от Open Longevity
Одна из самых непонятных загадок изучения старения - это остановка исследований после обнаружения эффекта увеличения продолжительности жизни.
Предположим, открытие совершено - максимальная и медианная продолжительность жизни мышь увеличилась по сравнению с контролем на 20%.
Таких исследований десятки - это, например, воздействие теломеразой научной группы Марии Бласке, или сенолитические терапии, или подавление воспаления в гипоталамусе. Можно сказать, что это полноценное терапевтическое воздействие на один из механизмов старения.
Удивительно то, что ни один из авторов вышеприведенных работ не захотел скомбинировать свои результаты с другими терапиями, показавшими эффективность.
Казалось бы, что может быть проще: у вас в руках работающее лекарство, проверьте его на фоне другого эффективного воздействия
В чем же причина отсутствия исследований комбинаторного подхода?
Это тем более удивительно, что главный рекорд увеличения продолжительности жизни млекопитающего был получен именно с помощью комбинации.
В 2001 году Андржей Бартке получил у мышей мутацию Prop1, подавляющую синтез гормона роста, которая сама по себе сильно продлевала жизнь мышам, а в сочетании с ограничением калорий он добился увеличения продолжительности жизни в 2 раза (1)
Однако даже это не сделало комбинаторный подход популярным методом биологии старения. Специально созданная база данных Synergy Age (2) показывает, что к сегодняшнему дню на мышах протестировано всего 36 генетических комбинаций, а на дрозофилах 27.
Фармакологическиех комбинаций - и того меньше. При этом, изучая статьи Synergy Age мы регулярно видим наличие не только аддитивного эффекта (когда эффекты увеличения продолжительности жизни суммируются), но и синергичного эффекта: когда несколько воздействий продляют жизнь на больший срок, чем сумма эффектов единичных воздействий.
К таковым можно отнести двойного мутанта червя c. elegance по гену аутофагии atg-16.2 и гена участвующего в сигналинге инсулин-подобного фактора роста daf-2 (3)
Для дрозофилы подобным примером может быть двойной “мутант-сверхэкспрессант” генов rpr и dilp2 (усиленно экспрессирующий оба гена), у которого изменяется метаболизм сахаров и липидов, повышена устойчивость к голоданию и окислительному стрессу, что в итоге ведет к увеличению продолжительности жизни (4)
Учитывая, что старение имеет множественные причины и разделяется на отдельные механизмы, кажется очевидным, что без комбинаций не обойтись. Однако исследований по комбинаторному подходу по прежнему чрезвычайно мало.
Мы в Open Longevity наметили целый план действий по стимулированию исследований комбинаций.
Мы сейчас пишем научный обзор, который сможет аргументированно показать биологам перспективность комбинаций. Это и анализ главных успешных экспериментов по продлению жизни. Это и опыт смежных областей, например онкотерапии - где комбинированные воздействия за последние десятилетия вошли в рутинную практику!
Наша база данных Open Genes (5) собирает все гены связанные с регулированием продолжительности жизни. Речь идет не просто таблица с ссылками на статьи, а полноценный биоинформатический инструмент для поиска оптимальных воздействий.
Сейчас в базе 2127 генов, и это самая полная база данных о генетики старения в мире.
Да, Open Genes — универсальный инструмент по подбору комбинированной генной терапии старения.
Надеемся, скоро мы запустим биоинформатический конкурс по подбору комбинаций, лучшие из которых протестируем в нашей лаборатории в Стамбуле.
Уже сейчас в Стамбуле мы проверяем, насколько 4 комбинации генов увеличат продолжительность жизни дрозофил. Как были выбраны эти гены и каких результатов мы ждем надо, наверное рассмотреть в отдельном посте.
Одной из возможных проблем отсутствия комбинаторного изучения лучших подходов может являться сложность отработки и использования сложных воздействий.
Лаборатория которая увеличила продолжительность жизни мышей на 40% системной активацией гена VEGF-A (DOI: 10.1126/science.abc8479), может быть технически не подготовленной подавлять воспаление гипоталамуса лентивирусом (DOI: 10.1038/nature12143).
Кроме того, они вряд ли сами будут пытаться достать этот генно-модифицированный лентивирус, или делать его учитывая сложность и дороговизну всех этапов создания.
Необходимо создать связующее звено для лабораторий “у которых получилось”.
Это будем мы с вами. То если вы дочитываете до этого места, то теперь можете подумать: «А я ведь вполне могу участвовать в создании организационного решения».
Операция «Курьер». План такой.
Связываемся с группами обладающими передовыми результатами и технологиями увеличения продолжительности жизни модельных животных и как курьеры передавать эти технологии, в другие лаборатории.
В итоге формировались бы коллаборации лучших исследовательских групп и впервые получались бы результаты сочетания подходов воздействующих на принципиально разные механизмы старения.
Для начала нужно провести конференцию о комбинированной терапии старения. Чтобы ясно понять барьеры на пути тестирования комбинаций. Предположу, что дело еще в коммерческом интересе: есть эффект, то хочется и листинг на бирже. И ученые начинают идти не туда, не за продлением жизни, а медицинской индикацией. А идти надо за усилением эффекта. Пойдемте
